近日，中国科学院微生物研究所研究团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表题为“Single-dose Oral Influenza Antiviral Prodrug Enabled by Cholesterol Conjugation”的研究论文，系统介绍了其在口服长效抗流感药物研发领域的重要进展。

流感作为全球公共卫生的重大威胁之一，当前临床常用的一线抗流感药物奥司他韦存在明显局限：其活性成分奥司他韦羧酸（OC）在体内代谢速率快，半衰期仅数小时，临床需每日服药两次并连续服用五天，导致患者用药依从性较差。为克服频繁给药的限制，开发长效、口服、单剂有效的抗流感新药具有重要意义。

研究团队提出了一种基于胆固醇修饰的OC前药策略，通过酯键将OC与胆固醇基团连接，显著延长了药物在体内的半衰期和系统暴露时间。在感染小鼠实验中，该OC-胆固醇偶联物（OC-Chol 1b）仅需单次口服，即可对H1N1和H3N2甲型流感病毒感染实现100%保护，展现出良好的治疗（感染后4小时给药）与预防（感染前24小时给药）效果（图1A）。药代动力学研究显示，大鼠口服化合物1b后，体内活性OC的血药浓度在给药后超过81小时内均维持在有效水平以上，半衰期较奥司他韦延长了36倍（图1B）。体内外机制研究表明，OC-Chol的长效性源于其“血浆蛋白结合-解离-水解循环持续供药”的设计机制，其中药物与血浆蛋白的高结合率以及在肝脏中缓慢而持续的代谢释放，是实现单次给药、长效保护的关键因素（图1C）。

该研究通过设计OC-Chol分子，实现在小鼠体内仅需单次口服即可完全预防和治疗流感的效果。OC-Chol兼具口服便利性和长效保护优势，展现出良好的临床转化潜力，其采用的胆固醇偶联策略也为开发其他长效药物提供了通用思路。

图1.（A）OC-Chol 1b结构式及小鼠体内药效评价；（B）1b在大鼠体内的药代动力学评价；（C）1b长效作用机制示意图

国科大博士研究生李晨宁（培养单位：中国科学院微生物所）为该论文的第一作者，国科大博士生导师、中国科学院微生物研究所研究员李学兵为文章通讯作者，研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

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