国科大医学院正副院长同时在顶级期刊发布重要新成果

高福揭密埃博拉 周琪创造新细胞

  • 吴亮其 ()
  • 创建于 2016-01-19
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2016114日,正逢中国科学院2016年度工作会议在国科大雁栖湖校区隆重开幕,捷报纷纷传来:中科院微生物所高福院士在世界上率先破解埃博拉病毒入侵机制,为应对埃博拉疫情提供了重要的理论基础,也为抗病毒药物设计提供了新靶点;中科院动物所周琪院士创造出世界首例以稳定二倍体形式存在的异种杂合胚胎干细胞,为研究进化上不同物种间性状差异的分子机制和X染色体失活提供了新型的有利工具。上述成果皆于14日在线发表于《Cell》。

奇妙的是,高福院士和周琪院士恰是中国科学院大学存济医学院的正副院长!一个学院有两位院士已经很罕见,而各有重大成果又同时在国际权威学术期刊《Cell》上发表,就更是传奇了!正是科苑医学有双骄,当浮一大白,赋诗以为贺:

橘井泉香流夙夜,雁栖水洌领新潮。

风亮节迎春暖,至今朝感箫韶。

麟角一门双院士,顶天同日两细胞。

鸿文雅颂多满贯,合力成锥可射雕。

倚天剑,屠龙刀,江湖儿女竞折腰。

管生死,治未病,龙骧虎步把车超。

邦盛德归何处,殿瑶台会九霄。

鲜花送完,接着我们来看看两位院士辛勤耕耘所结下的硕果,顺便聊聊迷一般的国科大存济医学院。

  • 高福:十年磨一剑,霜刃向病毒

114日,高福院士完成了他2004年归国后定下的在生物医学类五大顶级学术期刊发表成果的“大满贯”目标。

十一年漫漫征程,四千个日日夜夜。岁月和青春曲折灌溉的悲喜,都消失在一片亘古的荒漠。只有高福院士自己心里最清楚历经多少个风雨黄昏,多少次实验室的挑灯夜战,甚至冒着生命危险身临抗病毒的前线“战场”,不断努力和坚持,才有了一路行来的丰硕成果。

不管多苦,高福院士都是乐观地“享受过程看结果”。他的努力没有“白劳”,“结果”化成了大量的学术成就,也为他赢得了诸多荣誉和重任。仅20157月底出任国科大医学院院长以来,连续获得2015年度何梁何利基金科学与技术进步奖、第16届吴阶平-保罗·杨森医学药学奖;发表重量级文章数篇;当选中华医学会副会长和中国生物工程学会理事长等。真正做到了能者多劳,自然也平添了很多辛劳,高福院士曾对笔者说:“我的时间是以分钟计算的。”确实如此,他就象一个高速旋转的磁场,一直不停地在释放能量。

高福院士长期从事病原微生物跨宿主传播机制及机体免疫原理以及公共卫生政策与全球健康策略研究。特别是在病毒侵入与释放过程中病毒囊膜蛋白与宿主的相互作用研究以及免疫细胞与感染细胞(靶细胞)的相互识别机制研究等方面进行了系统性和创新性研究。跨过十年辛苦不寻常,今日单说他刚刚发表在《Cell》上的文章——《埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制》。

该文从分子水平阐释了一种新的病毒膜融合激发机制(第五种机制),是近年来国际病毒学领域的一项重大科研突破,将为目前尚无特效治疗药物的埃博拉病毒指明药物研发方向,与民众健康息息相关,从而受到了国际社会的广泛关注,近日主流媒体纷纷报道。

埃博拉病毒被认为是人类历史上最致命的病毒,自1976年在埃博拉河地区被首次发现后,如同死神的使者,在非洲时隐时现,所到之处哀鸿遍野,足足肆虐了40年。20143月,埃博拉病毒疫情再度从西非蔓延并首次走出非洲大陆,传播到北美、西欧和南亚,共导致2.8万多人感染,死亡人数近1.1万人,引发了世界性恐慌。当年9月,高福院士临危受命,作为中国疾控中心实验室检测队前方工作组负责人,奔赴物资极度匮乏、病毒最为猖狂的塞拉利昂,帮助西非国家从源头上防控埃博拉病毒。两个多月的时间,高福院士和援塞医疗队一起不顾个人安危,历经生死考验,出色地完成了使命,得到了国际社会的高度认可。其高风亮节,为广大从医者做出了表率。工作期间,高福院士在《科学》杂志上发表了题为《行走在塞拉利昂大地上》的现场工作纪实文章,后又在《自然》杂志上发表了关于埃博拉病毒基因进化的重大研究成果。

这是高福院士第一次深入埃博拉病毒疫区,但他对埃博拉病毒的研究,从2011年就已经开始。“我们在全世界第一个阐明埃博拉病毒与内吞体里的受体相互作用机制。”高福院士介绍说,埃博拉病毒的感染机制与以前发现的四类病毒(分别以艾滋病毒、疱疹病毒、流感病毒和登革热病毒为代表)都不同,是在细胞内部的内吞体膜上结合受体。

埃博拉病毒入侵模式图。埃博拉病毒为丝状病毒,它入侵宿主细胞时主要有吸附和内吞进入2个步骤。

具体来说,埃博拉病毒的入侵分为两步。第一步是埃博拉病毒如何牢牢吸附在人体细胞表面。这一步的分子机制也是高福院士团队率先发现的。他们发现,广泛分布于免疫细胞上的一种免疫分子——人TIM分子,不与埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白直接相互作用,而是通过结合病毒囊膜上的磷脂酰丝氨酸分子PS来促进病毒感染,并阐明了其结构基础。201512月,我国顶级中文科技期刊《科学通报》以封面文章发布了这一成果。第二步是埃博拉病毒通过细胞内吞进入细胞内部。高福院士用了大量生动的比喻来解释这一个过程。他说,埃博拉病毒非常聪明,会伪装自己,悄悄潜入,一旦突破防线进入人体细胞内,形成内吞体,它就会脱下伪装;跟着,病毒表面附着的糖蛋白会被“激活”,与细胞内吞体上面的受体相互作用,发生膜融合,释放自己的遗传物质。

此前,已有科学家研究发现内吞体膜上的NPC1(尼曼匹克症C1蛋白)分子是埃博拉病毒入侵所必须的,但是NPC1分子如何介导病毒入侵却一直是个未解之谜。高福院士团队通过晶体结构相继解析了NPC1分子结构域C的三维结构以及激活态糖蛋白GP与腔内结构域C的复合物三维结构,发现结构域C主要利用两个突出来的环状结构插入激活态糖蛋白GP头部的疏水凹槽里,好比NPC1是一把钥匙,而糖蛋白GP就是一把锁,当钥匙插入门锁,激活态糖蛋白会发生构象变化,使得糖蛋白的融合肽更容易暴露出来,插入内吞体膜上,从而开启了病毒感染过程。

内吞体中,病毒表面糖蛋白与内吞体膜上的NPC1受体结合的分子模式图。

“这一过程在药物开发上给全世界科学家提供了足够的想象力。换句话说,如果你能设计出一把不会转的钥匙去堵住锁孔,走病毒的路,让病毒无路可走,就会阻止这个病毒感染的过程,从而达到抗病毒效果。”作为在全世界首个发现埃博拉病毒入侵人体机制的国家,我国科学家也同时拥有了设计相关药物的优势和先机。目前,高福院士的实验室已经开始尝试通过计算机模拟计算来设计一些多肽药物去抑制埃博拉病毒。该篇论文的共同第一作者王寒、施一、宋健、齐建勋表示,实验室已有设计多肽和小分子药物的经验,目前正在跟国内其他科研单位合作,希望由中国人最先筛选出治疗埃博拉的特异性药物。

  • 周琪:倚天抽宝剑,善刃如新硎

花开两朵,各表一技。副院长周琪又有何精彩发现呢?哦,不,他的不是发现,而是创造!

“琪”字意为美玉、奇珍异宝。常言说人如其名,对于周琪院士来说,还真是说对了。无论是作为最年轻之列的院士,还是不断进取所获得的科学成就,都是医学院的“奇珍异宝”。纵观周琪院士的科研经历,无一例外地闪烁着创新创造的光辉:1999年,开创细胞核移植领域“损伤切除术”、“一步操作法”等新的技术系统,大大提高了动物克隆的效率,成为后来国际细胞核移植研究领域的共性技术体系;2002年在国际上首次利用克隆体细胞克隆大鼠,研究成果发表于《科学》;2009年7月在《自然》发表文章,首次利用iPS细胞通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠,从而在世界上第一次证明了iPS细胞的全能性,该项研究成果入选2009年美国《时代周刊》十大医学突破;2010年4月在Journal of Biological Chemistry发表文章,首次发现并明确证明了决定小鼠干细胞多能性的关键基因决定簇,可作为判断干细胞多能性水平的分子标识。

此次发布在《Cell》上的最新成果就更是创造了,请看下图所示美丽的玉佩。玉佩中有大小二鼠,象征着二者的杂合细胞。也许有人说,都是老鼠,杂合细胞没什么了不起。那您可就错了。

玉佩象征杂合细胞,同时具有大鼠和小鼠的基因组和生物学特性。

大鼠(RAT)为家鼠属、褐家鼠种,小鼠(mouse)则为鼷鼠属、小家鼠种,不仅不同种,而且不同属,亲缘关系很远。物种间杂交个体具有独特的杂合遗传背景和性状,是研究物种形成、基因调控进化和X染色体失活的重要模型。然而由于物种间存在生殖隔离,哺乳动物远亲物种间的配子无法受精和发育,因此种间杂交只在近亲物种间发生,但后代不可育,如马和驴杂交产生骡子。

随着生物技术的发展,人们可以创造出各类远亲物种间的杂合细胞,但这些都是由体细胞融合产生的四倍体,基因组非常不稳定,而且几乎没有分化能力。那么,能否绕开生殖隔离的屏障,创造出哺乳动物远亲物种间的二倍体杂合细胞呢?

周琪院士14日在Cell杂志在线发表的题为Generation and Application of Mouse-Rat Allodiploid Embryonic Stem Cells的文章回答了这个问题。

近年来,周琪院士实验室建立了一系列哺乳动物的单倍体胚胎干细胞,并且发现它们具有一定的配子特性和发育能力。在此基础上,周琪院士研究团队通过细胞融合技术将小鼠孤雄(雌)和大鼠孤雌(雄)单倍体干细胞融合,从而绕开了小鼠和大鼠的精卵融合后无法发育的生殖隔离障碍,获得了异种杂合二倍体胚胎干细胞。这是世界上首例人工创建的、以稳定二倍体形式存在的异种杂合胚胎干细胞,它们包含大鼠和小鼠基因组各一套,并且异源基因组能以二倍体形式稳定存在。这类杂交细胞具有胚胎干细胞的三胚层分化能力,甚至能够分化形成早期的生殖细胞,并且在培养和分化过程中保持异种二倍体基因组的稳定性。

建立制备异种杂合二倍体胚胎干细胞的新方法

基因表达分析发现,异种杂合二倍体细胞展现出高亲低亲等独特的基因表达模式以及独特的生物学性状,对二者结合进行分析能够有效地挖掘出物种间性状差异的分子调控机制。同时杂合细胞的X染色体失活也不采用哺乳动物常见的随机失活模式,而是采用小鼠X染色体特异失活模式。利用这一特性,该研究系统鉴定了小鼠X染色体失活逃逸基因,揭示了X染色体失活和失活逃逸的新方式和新机制,为从天然存在生殖隔离的物种制备包含稳定二倍体基因组的杂交干细胞提供了新方法。

这些具有胚胎干细胞特性的异种二倍体杂合干细胞将为进化生物学、发育生物学和遗传学等研究提供新的模型和工具,从而获得更多的生物医学新发现。

这一切的成功,不仅在于周琪院士深刻的洞察力,更在于他清醒地规划并坚持原始创新!他认为,一个成熟的科学家不会人云亦云,一味跟踪模仿,而是会注重开展有意义的创新性工作,不断开发新技术、拓展新领域,形成自己鲜明的标签和特色。“科学就是一个延续并不断升华的过程。”在他的研究成果中,不管是克隆动物明星“小小”、单倍体干细胞,还是干细胞多能性调控区的发现,都是系统规划、目的明确的创造性工作。

周琪院士的科研项目总是取材于领域内最重要的问题和实际需求。多年前,他放弃驾轻就熟的细胞核移植领域,挑战干细胞与再生医学研究及应用,就是因为未来干细胞将对人类健康产生重大影响。身为中科院“干细胞与再生医学研究”战略性科技先导专项首席科学家,周琪院士见证了在系统科学规划下,通过科研经费导向,科学院的科研团队从无到有创造了很多原创性成果:不仅发现了包括乳腺癌干细胞标志物等一批重要的治疗靶点,还开创了单倍体干细胞、重要组织特异干细胞建立等关键核心技术。短短5年的时间,在他的努力和带领下,中科院发表的干细胞论文数量在国际上整体排名从第42位跃升至第4位,成为该领域领跑者。尤其重要的是,在先导专项基础上组建的干细胞与再生医学创新研究院已经开展了规范的、有重要的技术和产品支撑的干细胞临床转化研究。

  • 医学院:双剑合璧,顶天立地

列位看官,也许您对国科大医学院还是不甚了解,但现在知道有这么两位院士掌舵领航,焉能平庸?他们俩就好比是医学院的倚天剑、屠龙刀,将带领起微末于雁栖湖畔的杏林新秀,继承医学界的优良传统,并独辟蹊径,勇于开创,引领医学新潮流。

除了高福院士和周琪院士两位院长外,国科大医学院成立了以丁仲礼校长为理事长的理事会、以李林院士为主任的学术委员会、以蒲慕明院士为主任的国际咨询评议委员会,还聘请了三位临床医学专家章锦才、王建安和黄荷凤出任副院长,具有很高的起点。自2015年9月迎来首批新生正式起航以来,国科大医学院得到了科学院各级领导的大力支持,目前各项工作都已经走上正轨,并快速向前推进。

健康所系,性命相托。国科大医学院不仅是为了填补科学院在医学教育领域的空白,更是为医学创新发展的战略需求而生,有更重要的使命。《诗经•大雅•文王》云:“文王在上,於昭于天:周虽旧邦,其命维新。”《大学》引经据典,指出:早在商汤时期,“盘铭”上就刻着“苟日新,日日新,又日新”的字句,表明求新是一个持续不断的过程;《尚书•康诰》篇云:“作新民”,强调要造就一代自新的人。《易传•系辞上》云:“日新之谓盛德。”医学院将秉承这种“刚健日新”的思想,不断创新、不断前进。

医学院当前的发展方针可以概括为16个字,即:“弯道超车、顶天立地、科教融合、锥子效应”,略加说明如下:

弯道超车:医学院虽然新创,但我们有理念、有勇气、有信心、有目标、有计划,将通过建立跨学科发展中心,在若干重大方向比如干细胞与再生医学、脑医学、转化医学、精准医疗、免疫与细胞治疗、新发突发病原致病与感染机制等领域做出国际前沿的研究成果,引领创新,来实现弯道超车,后来居上。

顶天立地:顶天,就是做出国际前沿的重大研究成果;立地,就是将研究成果应用于临床,服务于社会,力争在人民群众极为关注的几个医学领域取得重大突破,做出品牌,打造有特色的医学院。此次高福院士和周琪院士同时在世界最顶级的杂志《Cell》上发布重大研究成果,“顶天”之谓,实至名归。

科教融合:科教融合是高层次人才培养的必由之路,是中国科学院的核心命题,也是国科大最重要的办学理念。医学院依托于干细胞与再生医学创新研究院,由中科院动物研究所、微生物研究所、北京基因组研究所、生物物理研究所、遗传与发育生物学研究所和上海生命科学研究院等共同承建,并将建立一批附属医院与教学医院,大力开展临床医学研究,同时以科学的卓越支持一流的研究生与本科医学生的培养,实现“科研·教学·临床”深度融合。

锥子效应:顶尖医学院的建设是一条漫长的艰苦之路,绝非一蹴而就。作为医学院校的后起之秀,国科大医学院将以擅长的基础研究为抓手,找准发展突破点,凝聚力量,像锥子一样扎深扎透,取得一批有特色的成果,为实现发展目标提供支撑。比如高福院士长期致力于病原微生物与免疫学研究,其擅长的免疫治疗,可挽沉疴于顿愈;周琪院士在干细胞与再生医学领域的研究成果对人体损伤修复和生殖医学都有重要的推动,既可“旧貌换新颜”,也可“观音送子来”,可谓管生管死。相关基础研究与临床治疗即将在国科大附属北京怀柔医院开展。

国科大医学院将通过引进和自身培养,造就一流的科教医融合人才队伍;形成崇尚学术自由、以人为本、精诚合作的创新文化;在学生培养方面将实施高标准的精英教育,所有医学生都将通过扎实的基础学习,丰富的诊疗实践与临床修炼,逐渐成长为医学的领衔者,先驱者;并将加强人文素养,以补充技术之永远不足,在行医中使患者身心均得其所,成就“杰出医生”、“大医生”甚至“医学家”。

总之,国科大医学院将避免走别的医学院缓慢发展的道路,认准最恰当的突破点,合力成锥,深钻细挖,出大成果,出系列成果,在某些领域引领全球发展方向,达到“上医治未病”的境界,从而实现整个医学院的跨越式发展,成为大医学领域杰出人才的培养高地和重大原创成果的发源地,建成国际知名的一流医学院。

本次高福和周琪两位院长同时在《Cell》发“鸿文”,“箫韶九成,凤凰来仪”,医学院同仁犹如听到了美妙的仙乐,倍感欣喜,深受鼓舞,“生命几何时,慷慨各努力!”但我们不会陶醉在旧的成就与荣誉之中,而是会不断追求创新,并在创新中恪守大德。

九万里苍穹,御风弄影,谁人与共?

国科大医学院是创新的乐土,生命至上的家园,这里将建“琪殿”,筑“高台”,汇聚英才俊彦,共同努力开创新的医学时代,打造最高的医学殿堂!

各位有志于医学事业的青年才俊,曷兴乎来?“愿尔曹,万里长纵目。朝海日,任飞举!”(语出丁仲礼校长《贺新郎》)

 

责任编辑:王秀全