微生物所高福课题组揭示OSCAR识别胶原蛋白的结构基础并做抑制剂设计

  • 韩梅 (中国科学院微生物研究所)
  • 创建于 2016-01-12
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    微生物所高福院士课题组最近揭示出了人类破骨细胞相关受体(OSCAR)识别胶原蛋白的结构基础,并为未来开发出通过特异性调节胶原蛋白与免疫受体互作来治疗关节炎和骨质疏松等病症的新疗法提供了一种有前景的策略。这项工作发布在17日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

    OSCAR是一种激活型的免疫球蛋白样胶原蛋白受体,可表达于破骨细胞、血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及单核细胞来源的树突细胞上。目前认为OSCAR是破骨细胞形成过程中的关键分子之一,能促进破骨细胞存活。关节炎和骨质疏松等病症的出现,正是由于体内成骨细胞和破骨细胞的平衡遭到了破坏,破骨细胞大量增殖引起的。此外,研究证实OSCAR还在免疫系统中起重要作用,它能促进免疫细胞的激活和成熟,阻止细胞凋亡,增强促炎因子循环,从而调节先天和后天免疫。

    高福院士课题组率先解析了游离形式的人OSCAR分子以及与胶原肽的复合物晶体结构。他们发现,OSCAR分子具有两个免疫球蛋白样结构域,而胶原肽只结合其中一个免疫球蛋白样结构域:膜近侧结构域(Domain 2)。通过结构分析,他们指出,这两个免疫球蛋白结构域的空间排布方式比较独特,两个结构域之间是钝域间角,膜远侧结构域(Domain 1)偏转远离了膜近侧结构域(Domain 2),从而暴露出位于膜近侧结构域上的胶原肽结合位点,利于胶原肽结合。此外,这种结合是主要由OSCAR分子上的芳香族氨基酸酪氨酸介导,而且形成三聚体形式的胶原肽的其中两条多肽链参与了结合(图1)。图1

1 OSCAR分子与胶原肽的复合物结构

接下来,他们设计了不同长度的胶原肽,探索这些胶原肽能否作为抑制剂来抑制破骨细胞的形成。他们首先建立了人单核细胞体外诱导分化成破骨细胞的实验平台,用来评价这些不同长度胶原肽的抑制效果。他们发现,只有一定长度(不少于40个氨基酸)的胶原肽的才能抑制人单核细胞向破骨细胞分化(图2)。进一步的热稳定性分析发现,只有40个氨基酸长度以上的胶原肽才能在人体温度37度下保持稳定的三聚体构象存在,从而保证胶原肽与OSCAR分子的结合。

上述研究为设计人破骨细胞抑制剂提供了重要的理论基础,将来有望开发胶原肽用于治疗关节炎和骨质疏松等疾病。图22 不同长度胶原肽对人破骨细胞的抑制效果





责任编辑:宋超